第四章　药品研制与生产管理

　单元概要
　　一、药品研制与注册管理
　　二、药品生产管理

单元一　药品研制与注册管理**

　　大纲框架

　一、药品研制与质量管理规范
　（一）药品研制的阶段
　1.新药研制阶段 新化学实体（先导化合物）为例：
　

　2.临床前研究阶段
　（1）药物临床前安全性评价研究必须在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。
　　（2）安全性评价的初步目的：是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。
　3.临床试验阶段
　（1）临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定。
　　（2）临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

　【提示】申请新药注册，应当进行“临床试验”。

　（3）四临床试验的目的和基本要求

　（4）《关于深化审评审批制度，改革鼓励药品医疗器械创新的意见》内容（2018新增）
　　①对临床试验机构资格认定实行“备案管理”。
　　②具备临床试验条件的机构在药监部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。
　　③受理临床试验申请后一定期限内，药监部门未给出否定或质疑意见即视为同意。
　　④临床试验主要研究者应具有高级职称，参加过“3个以上临床试验”。
　　⑤注册申请人可聘请第三方对临床试验机构是否具备条件进行评估认证。
　　⑥鼓励社会力量投资设立临床试验机认证。

　（二）药物非临床研究质量管理规范（GLP）
　（2018年变化）
　　1.2017.9.1日起施行的《非临床研究质量管理规范》适用：
　　申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守该规范。
　【提示】以注册为目的的药物代谢、生物样本分析等其他药物临床前相关研究活动，参照规范执行。

　　2.研究机构应当制定与其业务相适应的标准操作规程，以确保数据的可靠性。
　　【提示】公开出版的教科书、文献、生产商制定的用户手册等技术资料可以作为标准操作规程的补充说明加以使用。
　　3.专题负责人应当确保研究所有的资料，在研究实施过程中或者研究完成后及时归档，最长不超过两周。
　4. 档案保存期

　（三）药物临床试验管理规范（GCP）
　1.临床试验前的准备
　　（1）药物临床试验必须有充分的“科学依据”。
　　（2）在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。
　2.实验用药品的管理与试验质量保证
　　（1）临床试验用药物不得销售。
　　（2）试验用药物
　　①应有适当的包装与标签；
　　②使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。
　　（3）使用记录应包括：
　　①数量②装运③递送④接受⑤分配⑥应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。

　3.多中心试验
　　（1）多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。
　　（2）多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。

　
　二、药品注册管理和审评审批制度改革
　　（一）药品注册相关概念
　1.药品注册：
　　指“国药监部门”据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对“拟上市销售药品”的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

　2.药品注册申请的界定

　【提示】药品注册申请包括：（1）新药申请；（2）仿制药申请；
　　（3）进口药品申请；（4）补充申请；（5）再注册申请。

　3.联合研制
　　（1）多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；
　【提示】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。
　　（2）新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，“只能”由一个单位生产。

　　【例题-配伍选择题】

　（二）药品注册分类
　　1.中药、天然药物注册：分为9类；
　　2.治疗用和预防用生物制品注册：分为15类；
　　3.当前化学药品新注册：分为5类。

　【提示】含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。

　（三）药品注册申请审批程序（2018新增）
　　1.国家取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器审批：原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。
　　2.我国有条件地接受境外临床试验数据。
　【提示】对在中国首次申请上市的药品，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。

　　3.国家严格控制口服制剂改注射制，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。
　　（1）严格控制肌内注射制剂改静脉注射制剂，肌内注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。
　　（2）大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型，无明显临床优势的不予批准。
　　4.申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可。
　　【提示】未在生产国家或者地区获得上市许可，但经“国药监局”确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。

　5. 从2017.10.10日起对进口药品注册管理有关事项作如下调整:
　　（1）在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展I期临床试验；
　取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或III期临床试验的要求，预防用生物制品除外。
　　（2）在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请。
　　（3）提出上市注册申请时，应当执行《药品注册管理办法》及相关文件的要求。
　　（4）对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国或地区的上市许可的要求。

　（四）开展药品上市许可持有人制度试点
　　1.试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。
　【提示】法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。
　　2.持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。
　　【提示】持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。
　　3.在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。
　　4.授权的试点期限为三年。

　（五）药品批准文件
　1.药品批准文号的格式

　2.药品批准文号的期限

　（七）新药监测期的有关规定
　1.药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。
　　2.新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。
　　3.监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。

　（八）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定
　　1.对已经批准上市的仿制药（包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种），按与“原研药品质量和疗效一致”的原则，分期分批进行质量一致性评价。
　2.药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向“药监局”报送评价结果。
　　3.在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。
　　4.原则上，企业应采用体内生物等效性试验的方法进行质量一致性评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。
　　5.仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。

　
　三、药品上市后再评价
　　1.“国药监部门”组织药学、医学和其他技术人员，对“已经批准生产的药品”进行再评价。
　　2.“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：
　　（1）对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。
　　（2）已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；
　　（3）已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。
　　3.“国药监部门”对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取：
　　（1）责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；
　　（2）对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。

　
　四、中国上市药品目录集（2018新增）
　　（一）收录药品的范围和基本信息
　1.《中国上市药品目录集》收录药品的范围包括四类：
　　（1）基于完整规范的安全性和有效性的研究数据获得批准的创新药、改良型新药及进口原研药品；
　　（2）按化学药品新注册分类批准的仿制药；
　　（3）通过质量和疗效一致性评价的药品；
　　（4）经“国药监局”评估确定具有安全性和有效性的其他药品。
　　2.所收录药品的目录按照所收载的药品活性成分笔画顺序排列。
　【提示】对于复方制剂，以药品名称中的第一种药品活性成分的笔画顺序排列。

　（二）目录相关术语
　　1.参比制剂和标准制剂

　【提示】参比制剂和标准制剂由“国药监局”基于药品的安全性、有效性和质量可控性确定，必要时组织专家讨论。

　2.治疗等效相关术语
　（1）药学等效药品：应具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，但形状、刻痕、释放机理、包装、辅料（包括着色剂、矫味剂、防腐剂）、有效期、说明书及贮藏条件等可能存在差异。
　（2）治疗等效药品：如果同时还具有生物等效，则是治疗等效药品，可认为具有与参比制剂相同的临床有效性和安全性。
　（3）治疗等效性评价代码（简称TE代码）
　【解释】TE代码包含1至2个字母：首字母代表药学等效药品是否具有治疗等效性，第二个字母代表其他评价信息。

　【提示1】TE代码的首字母A或B分别代表两个类别:
　①A:与其他药学等效药品具有治疗等效性的药品

　　【注意】标示为A类：医生和患者在临床上可以用仿制药替代原研药。
　②B:目前认为与其他药学等效药品不具有治疗等效性。
　【提示2】TE代码可根据研究和认识水平的变化，进行变更和调整。
　【提示3】目录集收录的独家药品暂不标识TE代码。
　【提示4】通过仿制药质量与疗效一致性评价的改剂型药品、改规格药品和改盐基药品暂不标识TE代码。

　　单元小结
　

单元二　药品生产管理

　大纲框架

　　药品生产生产企业×
　　委托生产条件审批×

　
　一、药品生产许可证管理
　　1.新版《药品生产许可证》编号格式：
　“省份简称+四位年号+四位顺序号”。
　【示例】证书编号为《京20160001》
　【提示】大写字母有H（表示化学药）.Z（中成药）.S（生物制品）.小写字母有a（原料药）.b（制剂）2.《药品生产许可证》变更、换发、缴销

　
　二、《药品生产质量管理规范》及其认证
　（一）《GMP》基本要求和实施
　　1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：
　　（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；
　　（2）足够的厂房和空间；
　　（3）适用的设备和维修保障；
　　（4）正确的原辅料、包装材料和标签；
　　（5）经批准的工艺规程和操作规程；
　　（6）适当的贮运条件。

　2.机构与人员要求
　　（1）企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。
　　（2）质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。
　　（3）关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
　　①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
　　②质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
　　③应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

　3.文件管理的规定
　　（1）每批药品应当有“批记录”
　【提示】包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。
　　（2）批记录应当由“质量管理部门”负责管理，至少保存至“药品有效期后一年”。
　　（3）质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当“长期保存”。

　（三）GMP认证管理
　1.我国GMP认证的管理部门
　　从2016年1月1日起，由“国家药品监督管理部门”下放到“各省级药品监督管理部门”负责所有药品GMP认证工作。
　2.GMP认证的主要程序

　
　三、药品委托生产管理
　　1.药品委托生产的界定
　　药品委托生产：指药品生产企业（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为。
　　【提示】不包括部分工序的委托加工行为。
　　2.经“省级药品监督管理部门”批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。
　　3.不得委托生产：
　　①麻醉药品；②精神药品；③药品类易制毒化学品及其复方制剂；④医疗用毒性药品；⑤生物制品；⑥多组分生化药品；⑦中药注射剂（中药提取物）、原料药。
　【提示1】放射性药品的委托生产按照有关法律法规规定办理。
　【提示2】国家药品监督管理部门可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。
　　4.接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证。

　　5.《药品委托生产批件》有效期“不得超过3年”。
　　（1）委托生产双方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。
　　（2）《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在有效期届满3个月前，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。

　
　四、 药品召回管理办法
　　（一）药品召回的有关概念
　1.药品召回、安全隐患的界定

　2.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为：

　（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的责任与义务
　　1.“药品生产企业”为药品召回调查评估及实施召回的主体。
　　【提示】“药品生产企业”应当根据召回分级与药品销售和使用情况，科学设计药品召回计划并组织实施。
　　2.“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。
　　3.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：
　　①应当立即停止销售或者使用该药品；
　　②通知药品生产企业或者供货商；
　　③并向药品监督管理部门报告。
　　4.“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。

　（三）主动召回
　1.主动召回的主体：
　　（1）药品生产企业；（2）进口药品的境外制药厂商。
　2.主动召回的组织实施

　（四）责令召回
　1.召回的情形：
　“药品监督管理部门”经过调查评估，认为存在安全隐患的，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的。
　【提示】
　　必要时，药监部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。
　2.后续处理
　　（1）药品监督管理部门应当对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。
　　（2）经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以：要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。

　
　单元小结
　
　附录：重点法条导读
　　1．《药品注册管理办法》重点法条：2、10、11、12、31、46、66、120、171、172条
　　2．《药品召回管理办法》重点法条：14、15、16、17、25条
　　3．《药品管理法》重点法条：7-13条
　　4．《药品管理法实施条例》重点法条：4、5、6、8条
　　5．《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》重点内容：二主要任务
　　6．（国食药监总局关于药品注册审评审批若干政策的公告）重点内容：一、二、三、七、八