第十四章　镇痛药

镇痛药（analgesics）：作用于中枢神经系统，能选择性抑制痛觉传导而不影响其他感觉传导的药物。该类药物多有依赖性和明显的成瘾性，属受管制的麻醉品，故又称为麻醉性镇痛药（narcotic-analgesics, narcotics）。

镇痛药分为阿片类镇痛药和非阿片类镇痛药。

阿片类药物可分为：

1．强镇痛药

（1）菲类：吗啡。

（2）二苯甲烷类：美沙酮。

（3）苯基哌啶类：哌替啶，芬太尼。

2．中等强度镇痛药

可待因。

3．混合性受体的激动－拮抗剂

（1）纳布啡。

（2）喷他佐辛。

（3）布托啡诺。

（4）丁丙诺啡。

4．阿片受体拮抗剂

（1）纳洛酮。

（2）纳曲酮。

一、阿片受体与体内镇痛系统

阿片（opium）为罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为：

（1）菲类　如吗啡、可待因等。

（2）异喹啉类　罂粟碱等。

图14－1　吗啡的化学结构

表14－1　阿片类药物的化学结构

－N－甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，为可待因。

环A酚羟基和环C醇羟基的氢被乙酰基取代，成为脂溶性极高的海洛因。

环A上的酚羟基被烯丙取代，成为μ受体部分激动剂烯丙吗啡。

叔胺氮上的甲基被烯丙基取代，成为μ受体拮抗剂纳洛酮。

阿片受体（opioid receptor）

人们很早就发现，吗啡的镇痛作用具有高效性、选择性，有严格的立体结构特异性，并发现有特异的拮抗剂烯丙吗啡（1942年）。这些符合药物与受体作用的特征，因此提出了阿片受体的假说。以后逐渐证实，在边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌，都存在这类阿片受体。以后人们又根据与药物的亲合力以及功能的不同，把阿片受体分为μ、κ、δ、σ四种亚型。目前认为，阿片μ（μ₁μ₂,μ₃）受体与镇痛、呼吸抑制、缩瞳、镇静作用有关；δ（δ₁，δ₂）受体与欣快感、成瘾性、提高胃肠肌张力有关；κ₁（κ₁,κ₂,κ₃）受体与脊髓水平镇痛有关；σ受体的作用还不十分清楚。

人们在证实了阿片受体的存在后，很快又发现了内源性阿片样物质，它们是机体内正常的阿片受体的配体，参与机体多种功能的调节。内源性阿片肽（opioid peptids）主要有脑啡肽（如甲啡肽（M-enkephalin）、亮啡肽（L-enkephalin））和内啡肽（如β－内啡肽（β-endorphin）和强啡肽（dynorphin））。

表14－2　内源性阿片肽的受体选择性

吗啡类药物与阿片受体（μ）结合，模拟内阿片肽样作用，产生镇痛作用。

图14－2　阿片类药物的镇痛机制

二、吗啡

【药理作用】

（一）中枢作用

1．镇痛（analgesia）

对慢性钝痛的镇痛作用大于急性锐痛。镇痛作用强大，选择性高。发挥镇痛作用的同时不影响意识和其他感觉。

阿片类镇痛药的镇痛机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质、外周神经纤维上的阿片受体，通过抑制性G蛋白（Gi），抑制腺苷酸环化酶（AC），通过一系列抑制磷酸化反应，促进K⁺外流，减少Ca²⁺内流，使突触前膜递质释放减少或者使突触后膜超极化，减弱或阻滞痛觉信号传递，产生镇痛作用。

2．镇静（sedation）

消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。如果外界环境安静，可使患者进入浅而易醒的睡眠状态。

3．欣快感（euphoria）

一阵轻度的晕眩，欣快、愉悦和满足感、梦幻般感觉。欣快感和镇静作用与激动蓝斑核、边缘系统和大脑皮层μ受体激动有关。

4．抑制呼吸

激动延脑呼吸中枢的μ₂阿片受体，降低呼吸中枢对CO₂的敏感性。治疗量可减慢呼吸频率。急性中毒时可使呼吸频率降低至3～4次/min。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因，可给予中枢兴奋药解救。

5．其他

作用延脑孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，因此吗啡有镇咳作用。

兴奋中脑盖前核阿片受体，缩小瞳孔。吗啡中毒表现时呈针尖样瞳孔。

兴奋脑干催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。

兴奋脊髓，可能诱发惊厥和癫痫。能增加肌张力，中毒时呼吸肌张力过高，胸廓活动受限。

（二）外周作用

1．心血管系统

吗啡有扩张血管作用，可能引起直立性低血压。机理可能与促进组胺释放，激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢以及抑制呼吸，体内CO₂积蓄导致扩张血管等作用有关。

值得注意的是：吗啡扩张脑血管，可使颅内压增高，不适合治疗头痛。

2．消化系统

（1）提高胃肠环行平滑肌和括约肌张力，甚至可达痉挛程度，但使胃肠纵行平滑肌收缩减弱，延缓肠内容物通过。可使胃窦张力增加，蠕动减少，使胃肠排空速度减慢。小肠静息张力增加，推进性蠕动减慢。结肠张力增加，推进性蠕动减慢或消失；加上中枢抑制，使便意迟钝，因此，吗啡可引起便秘，同时也是最强大的止泻药。

（2）抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。

（3）兴奋胆道Oddi括约肌，胆道和胆囊内压增加，严重时可能诱发胆绞痛。胆绞痛病人不宜单独使用吗啡镇痛，需与阿托品合用。

3．其他平滑肌

泌尿道：提高膀胱括约肌张力，可引起尿潴留。

收缩支气管平滑肌，促进组胺释放，诱发加重哮喘。哮喘者禁用。

子宫平滑肌提高张力抑制蠕动，抑制产程和分娩，同时抑制胎儿呼吸。禁用于分娩止痛。

（三）神经内分泌

促进抗利尿激素、催乳素、促生长激素的分泌。黄体生成素减少。

（四）其他

免疫反应

短时间促进，长期使用吗啡可抑制免疫功能。

【体内过程】

口服吸收好，但首关消除较高，生物利用度低。皮下或肌内注射吸收好。

可透过胎盘，少量进入脑内发挥镇痛作用。经肝脏代谢，经肾脏排出。

【临床应用】

1．镇痛

主要用于严重创伤、烧伤、晚期癌痛的镇痛。

胆绞痛和肾绞痛，需加M受体阻断药。

用吗啡治疗心肌梗死时的心前区剧痛不仅镇痛，还有镇静和扩血管作用。

还可用于静脉复合麻醉、术后镇痛等。

2．心源性哮喘

吗啡与强心苷、氨茶碱及利尿药合用治疗急性心力衰竭。

机制：

（1）抑制呼吸中枢，变短促低效呼吸为深慢高效呼吸。

（2）扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。

（3）中枢镇静，缓解病人的恐惧情绪。

但吗啡禁用于支气管哮喘，因吗啡可使支气管收缩，抑制呼吸中枢，将导致严重后果。若病人伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时，禁用吗啡。

3．止泻（treating diarrhoea）

用于非细菌性急、慢性腹泻。通常用阿片酊或复方樟脑酊。

4．镇咳

可用可待因，用于剧烈无痰干咳。

5．复合麻醉

镇静、止痛、抗焦虑，可用于静脉复合麻醉。

【不良反应】

通常主要有恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等。

【耐受性】

药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。这与阿片受体数量减少或内源性阿片肽释放减少有关。

【成瘾性】（addiction）

表现为躯体依赖性和精神依赖性。

一旦停药可出现戒断症状：表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等，最痛苦的症状是弥漫性疼痛。一般6～8h出现，36～48h达到高峰，第5天大部分症状消失。

心理性成瘾（精神症状）：“强迫性觅药行为”，焦虑、失眠和厌食，需要数月或数年甚至终身存在。

由于欣快感（正强化作用）和戒断症状（副强化作用），使吗啡类药物成瘾不断加深，造成严重后果，如人格改变而犯罪，注射过量中毒死亡，感染AIDS、肝炎、结核等传染病，严重便秘，肺部感染阻塞性疾病等。故吗啡应限制使用，连续应用不得超过一周。

急性中毒

用量过大会引起中毒。表现为昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制，甚至呼吸麻痹（可至2～4次/min）、血压下降、紫绀、少尿、体温下降。

抢救：人工呼吸，给氧。可用特异性拮抗剂纳洛酮0.4～0.8mg抢救。

禁忌证：禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。

三、其他强镇痛药

美沙酮（methadone）

口服有效。口服生物利用度为92％，血浆蛋白结合率为90％，半衰期15～40h。反复使用有一定蓄积性。

1．用于各种剧痛

镇痛效率与吗啡相似。镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响。呼吸抑制作用维持时间较长，禁用于分娩止痛。

2．脱毒治疗

美沙酮成瘾性产生较慢，几天内达到高峰，2周消失。戒断症状轻，欣快症状弱于吗啡，依赖性较小，易戒除，可作为戒除吗啡或海洛因瘾时的替代药物。

芬太尼（fentanyl）

强效：激动μ受体，镇痛作用是吗啡的100倍。短效：15min起效，维持1～2h。t_1/2：20min。

用于各种疼痛：适用于短时的镇痛，如外科手术前、中、后的镇痛作用（镇痛泵），是复合全麻中常用的药物。与氟哌利多合用，有神经安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。

可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。静脉注射过速，易呼吸抑制。

禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及两岁以下小儿。

哌替啶（pethidine），杜冷丁（dolantin）

作用与吗啡相似，但较弱。

【体内过程】

口服无效，注射给药。

经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有明显的中枢兴奋作用，易蓄积，引起震颤、肌痉挛甚至癫痫发作等不良反应。纳洛酮不能拮抗不良反应，甚至有加重的趋势。哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。

【药理作用】

镇痛、镇静、扩血管作用与吗啡相似但较弱、较短。呼吸抑制轻，成瘾性轻。

对平滑肌作用弱，无止泻、便秘作用。无缩瞳作用。

【临床应用】

可以用于短期镇痛，如手术后镇痛。也可用于麻醉前给药、人工冬眠和心源性哮喘。内脏绞痛仍应配伍解痉药。

【药物相互作用】

（1）曾用单胺氧化酶抑制剂（B或A型）的病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥，机理不明。

（2）氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。

二氢埃托啡（dihydroetorphine）

我国生产的强镇痛药，镇痛作用强于吗啡（12000倍），镇痛作用短暂（2h左右）。

小剂量间断用药不易产生耐受性，但易精神成瘾。用于哌替啶、吗啡镇痛无效时镇痛。

四、中等强度镇痛药

可待因（codeine）

阿片中的一种生物碱，又称甲基吗啡，约有10％在肝脏内转化为吗啡。镇痛作用仅为吗啡的1/3（口服），镇咳作用为吗啡的1/4。对呼吸抑制作用和成瘾性较弱。

作为中枢性镇咳药，用于干咳或剧烈频繁的咳嗽。也可用于儿童镇痛，与阿司匹林合用可增强镇痛作用。

持续应用也可致依赖性，近来一些人用止咳露（含可待因）兑可乐（含咖啡）做“摇头水”，非常容易成瘾。

地芬诺酯（diphenoxylate）

又名苯乙哌啶。

直接作用于肠平滑肌，减弱肠蠕动，增加肠的环行肌收缩，使肠内容物通过延迟，有利于肠内水分的吸收，显示较强的止泻作用。

用于急、慢性功能性腹泻及慢性肠炎等。合用阿托品，可减少药物依赖性发生。

大剂量产生欣快感，可成瘾。

五、阿片受体的激动－拮抗剂（mixed agonist-antagonist）

纳布啡（nalbuphine）

喷他佐辛（pentazocine）

布托啡诺（butorphanol）

丁丙诺啡（buprenorphine）

纳布啡（nalbuphine）

又名纳丁啡。

纳布啡拮抗μ受体，激动κ受体。其镇痛效价与吗啡相似。约为喷他佐辛的3倍，成瘾性很小。对心血管影响轻微。特别适用于心血管病病人。

喷他佐辛（pentazocine）

又名镇痛新，戊唑星。

主要激动κ受体及δ受体，对μ受体部分激动作用。本药镇痛效力较弱，为吗啡的1/3，呼吸抑制约为吗啡的1/2。

成瘾性很小。在药政管理上已列入非麻醉药品，故应用广泛。

心血管系统作用与其他药物不同，大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高提高血浆中去甲肾上腺素水平。冠心病者慎用。

用于各种慢性疼痛。肌肉注射、口服均可。

【不良反应】

眩晕、恶心、出汗，有时可引起焦虑、噩梦及幻觉等（可能系激动δ受体所制）。

六、阿片受体拮抗剂

纳洛酮（naloxone）

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。

口服生物利用度低于2％，一般注射给药。

本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等症状。对吗啡成瘾者，能迅速诱发戒断症状。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。

【临床应用】

（1）用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。

（2）用于对吸毒成瘾者的诊断，也可用于帮助快速戒毒。

（3）试用于各种休克、乙醇中毒等。

七、其他类型镇痛药

曲吗朵（tramadol）

合成的可待因类似物，有弱μ受体作用（与受体亲合力是吗啡的1/6000）。机理可能是抑制中枢神经系统对5－HT和NE的再摄取。

有吗啡样镇痛、止咳作用。镇痛效果与镇痛新类似。

可用于术后、烧伤、创伤、分娩、癌症镇痛。

副作用少，无呼吸抑制、意识模糊、便秘等副作用。

耐药性、成瘾性很小。吸毒人员用它来抑制海洛因戒断症状，可导致曲吗多成瘾。

布桂嗪（bucinnazine）

又名强痛定。

镇痛作用为吗啡的1/3，但比解热镇痛药作用强。对皮肤、黏膜和运动器官的疼痛有明显镇痛作用，对内脏器官的绞痛效果差。

临床上用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经和癌肿疼痛。

偶有恶心、头晕、困倦等反应，停药后消失。

可产生耐受性，但也有成瘾较低，故宜提高警惕。

八、非麻醉性镇痛药

四氢帕马丁（tetrahydropalmatin）

罂粟科植物延胡索的块茎中提取的生物碱，延胡索乙素为消旋体，左旋四氢帕马丁（L-tretrahydropalmatine）即罗通定（颅痛定，rotundin）。

镇痛较哌替啶为弱，较解热镇痛药强，对慢性持续性能效果较好，对创伤及手术后疼痛的作用较差。有明显的镇静催眠作用。

机理主要是阻断脑内DA受体。

毒性低，安全性大，无成瘾性，为非麻醉性镇痛药。

表14－3　常用镇痛药作用的比较

大纲要求

1．掌握阿片类镇痛药药理作用、作用机制以及临床应用。

2．掌握吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、喷他佐新及阿片受体拮抗剂纳洛酮的作用特点及临床应用。