第十二章　抗帕金森病药

帕金森病（parkinson disease, PD），是一种神经退行性疾病（nerrodegenarative disease）。

神经退行性疾病包括帕金森病（parkinson disease, PD）、阿尔茨海默氏病（alazheimer's disease AD）、亨亭顿病（huntington disease, HD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lataeral sclerosis）等。

表12－1　帕金森病与阿尔茨海默氏病的发病机制、临床表现和主要治疗药物

帕金森病（parkinson disease, PD）是神经系统常见的慢性进行性退变疾病，典型的症状为：静止震颤（static tremor）、肌强直（rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）、姿势步态异常。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。

1．病因病理

根据病因分为：

（1）原发性：帕金森病。

（2）继发性：帕金森综合征（parkinsonism），由动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒等原因引起。

人类中枢有四条多巴胺（DA）通路：①黑质－纹状体系统；②中脑－皮层系统；③中脑－边缘系统；④结节－漏斗系统。

帕金森氏病的发病机制是黑质－纹状体中的多巴胺能神经元发生了病变，胆碱能神经相对兴奋，引起骨骼肌兴奋、紧张、僵直、震颤、运动障碍等帕金森氏病症状。

2．帕金森病的治疗

用拟多巴胺药和胆碱受体阻断药重新调整两类递质的平衡。

抗帕金森病药分为：

（1）左旋多巴及其增效药

①多巴胺前体：左旋多巴（levodopa）。

②左旋多巴增效药

A．氨基酸脱羧酶抑制剂：卡比多巴。

B．COMT抑制剂：硝替卡朋，托卡朋。

C．MAO抑制剂：司来吉林。

（2）DA受体激动剂：溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗平尼咯。

（3）胆碱受体阻断药：苯海索、苯扎托品。

（4）神经保护剂：抗氧化药、抗凋亡剂、抗炎药、兴奋性氨基酸拮抗剂等。

（5）复合作用机制：金刚烷胺。

一、拟多巴胺类药

目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质－纹状体通路多巴胺能神经的作用。

（一）左旋多巴

左旋多巴（levodopa, L-dopa）为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物。

【药理作用及应用】

左旋多巴在外周组织脱羧转变为多巴胺，1％左右进入脑内转变为多巴胺，增强多巴胺神经元功能而发挥治疗作用。同时合用外周脱羧酶抑制剂，增加进入脑内的左旋多巴浓度（图12－1）。

图12－1　左旋多巴作用机理

1．治疗帕金森病

（1）对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老衰弱患者疗效差，生活质量明显提高。

（2）对肌肉僵直和运动困难的患者疗效较好，对震颤症状稍差，对痴呆基本无效。长期应用可改善生活与延长生命。

（3）临床的疗效与用量和疗程有关。一般用药2～3周起效，1～6个月以上获得最大的疗效，但3～5年后疗效减弱。

（4）对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。

2．治疗肝昏迷

能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。

【不良反应】

1．胃肠道反应

治疗初期约80％患者出现恶心、呕吐、厌食、腹部不适、吞咽困难、多涎、舌部烧灼感、口苦、腹泻或便秘等，用量过大或加量过快更易引起，继续用药可以消失。偶见消化性溃疡恶化，出血、穿孔等。

2．心血管反应

治疗初期，30％轻度体位性低血压，头晕，继续用药可减轻。多巴胺激动β受体，引起心动过速或心律失常。

3．不自主异常运动

多动症（舞蹈症）：50％的病人在2～4个月出现，2年以上出现者达90％。多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。适当减少左旋多巴的用量，可缓解。

症状波动：3～5年以上多见。“开－关现象”（on-off phenomenon）：如同通电一样，突然多动不安（开），几分钟后又突然转变为肌强直运动不能（关），交替出现，可数天一次或一天数次，严重妨碍病人的正常活动。例如突然僵直无法动弹、走路时突然迈不开步子等。

机制不详，可能是DA神经元储存转化功能下降所致。处理困难，可试用DA受体激动剂。

4．精神障碍

出现失眠、焦虑、噩梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。此反应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。需减量或停药，也可用氯氮平治疗。

【药物相互作用】

（1）维生素B₆　多巴胺羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。

（2）抗精神病药　能阻断中枢多巴胺受体，引起帕金森综合征，能对抗左旋多巴的作用。

（二）卡比多巴（carbidopa）

特点：

（1）外周多巴脱羧酶抑制剂（不易通过血脑屏障），抑制外周左旋多巴转变为多巴胺，提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用。减少左旋多巴的用量（减少75％）（图12－2）。

图12－2　卡比多巴的作用

（2）与左旋多巴胺合用，既提高疗效，又减少副作用。

（3）单用无效。卡比多巴与L－dopa以1∶10的复方剂量称心宁美（sinemet）。苄丝肼（benserazide），又称羟苄丝肼、色丝肼，与L－dopa的复方制剂称美多巴（madopa），比例为1∶4，其作用特性与心宁美相同。

（三）儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMTIs）

硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）和安托卡朋（entacapone）为新型COMT抑制药。

硝替卡朋因不易通过血脑屏障，不影响脑内COMT，它只抑制外周的COMT，增加L-dopa生物利用度。

托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，比安托卡朋生物利用度高，半衰期长，COMT抑制作用也更强（图12－3）。

图12－3　COMT抑制剂作用机制

COMT抑制剂能延长L-dopa半衰期，使更多的L-dopa进入脑组织，延长“开”的时间，改善病情，尤其适用于伴有症状波动的病人。

常见不良反应为腹泻。

（四）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

分为可逆性和不可逆性MAOIs。

1．不可逆性MAOIs

肼类化合物如苯乙肼，与富含酪胺的食物（如奶酪、红葡萄酒、腌鱼、啤酒、鸡肝等）合用时可发生高血压危象。酪胺可作为假性递质，促进去甲肾上腺素释放，从而引起高血压反应，严重时表现为高血压危象，出现严重的头痛，甚至脑出血。

一般不应与三环类抗抑郁药合用。

2．可逆性MAOIs

MAO恢复快，副作用明显减少。

单胺氧化酶A抑制剂，如吗氯贝胺（moclobemide），可治疗抑郁症。

单胺氧化酶B抑制剂，如司来吉林（selegiline），可用于治疗帕金森病。

A型MAO（MAO－A）偏重于极性芳香胺5－羟色胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的分解脱氨，多存在于肠道和外周组织。B型MAO（MAO－B）偏重于非极性芳香胺苯乙胺的分解脱氨，多存在于脑内。MAO－B的含量随着年龄的增长而增加，被认为是老化的标志。

多巴胺和酪氨酸则可被A型或B型MAO共同降解。

司来吉兰（selegiline）

（1）可选择性抑制中枢神经系统MAO－B，能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢，使多巴胺浓度增加。能增加左旋多巴的疗效，降低L-DOPA用量，减少外周副反应和“开－关反应”。两者合用更有利于缓解症状，延长患者寿命。

（2）脑内单胺类递质（如DA、NA等），在被MAO－B代谢时产生H₂O₂和O₂，它们在黑质部位的Fe²⁺催化下生成和·OH等自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。司来吉兰抑制黑质－纹状体的MAO－B，可抑制超氧阴离子和羟自由基形成，延迟神经元变性和震颤麻痹的发展。临床上将司来吉兰与维生素E联合应用治疗PD，称DATATOP方案（图12－4）。

图12－4　司来吉兰作用机制

低剂量对肠道MAO－A无作用，肠道、血液中DA和酪胺代谢不受影响，不会产生MAO非选择性抑制药所引起的高血压危象。但大剂量（＞10mg/d）亦可抑制MAO－A，应避免使用。

二、多巴胺受体激动剂

溴隐亭

大剂量对黑质－纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动作用。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可减少催乳素和生长激素的释放。

【临床应用】

（1）单独使用或合并其他抗帕金森病药，疗效与左旋多巴相似：缓解运动障碍，减少严重“开－关反应”和舞蹈样运动。

（2）治疗与催乳素过多有关的生殖系统功能异常，如闭经、溢乳症、经前综合征、产褥期乳腺炎、纤维囊性乳腺瘤、女性不育症和肢端肥大症等。

【不良反应】

不良反应发生率约68％，最初几天主要有恶心、呕吐，头痛、鼻塞、全身流汗、四肢无力眩晕、疲倦、腹痛等。连续用药后可减轻，与食物同服也可减轻。还可能引起直立性低血压、虚脱、心绞痛加重、心律失常（束支传导阻滞）。

长期（数年）大剂量应用可能出现腹膜后和胸膜纤维化、心脏瓣膜病、心衰的报道。

幻觉、精神紊乱。

周围动脉障碍（如肢体末梢缺血），下肢痉挛，运动障碍，雷诺现象。感觉障碍，红斑性肢痛症（肢体远端阵发性血管扩张，皮温升高、肤色潮红，毛细血管内压升高，管腔明显扩张，渗出，剧烈烧灼样疼痛为主征）。

普拉克索（pramipexole）

非麦角类。选择性激动D₃受体，可抗氧自由基。

能有效改善PD震颤，减少运动功能障碍等并发症，降低左旋多巴用量。显著改善PD伴发的抑郁症状（伴发率47％～57％）。不易引起“开－关现象”，可早期用药。治疗PD的重要辅助药物。

副作用相对较小，易耐受。但有幻觉，精神障碍、运动障碍、突发性失眠等不良反应。

目前未发现有胸膜、肺纤维化和心脏瓣膜病变等麦角类多巴胺受体激动剂相关的副作用。

罗平尼咯（ropinirole）

D₂激动剂。用于早期，轻度帕金森病效果较好。还可以治疗多动腿综合征。

【不良反应】

胃肠：厌食、恶心、呕吐。

心血管：低血压、无痛性血管痉挛、水肿等。

运动障碍：似L-dopa。

嗜睡：突发性昏睡（sudden sleep attack）；驾驶时入睡；昏厥。

心理障碍：幻觉、妄想等。

其他：头痛，胸膜、腹膜纤维化，红斑性肢痛症。

三、胆碱受体阻断药

苯海索

阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。抗震颤较好，对僵直及运动迟缓差，是沿用已久的抗帕金森病药。

【适用范围】

（1）轻症患者：以震颤突出且年龄轻病人。

（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者。

（3）治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。

（4）与左旋多巴合用，可使50％患者病状得到进一步改善。

【主要副作用】

口干、便秘、尿潴留、视物模糊及排汗障碍、记忆力减退、精神错乱、幻觉。

老年人忌用，由于此类药治疗指数差，限制应用。

四、金刚烷胺

金刚烷胺（amantadine）原是抗病毒药，后发现有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。早期可单独或与苯海索合用。与左旋多巴合用有协同作用。

【作用机理】

（1）促使纹状中多巴胺能神经元合成与释放多巴胺；抑制多巴胺的再摄取。

（2）直接激动多巴胺受体，有较弱的抗胆碱作用，还能拮抗NMDA受体。

【适用范围】

可用于原发性帕金森病、脑炎、一氧化碳中毒、老年人合并脑动脉硬化所致的帕金森综合征及药物诱发的锥体外系反应。

用于亚洲A－Ⅱ型流感病毒引起的呼吸道感染。

【不良反应】

不良反应多较轻，一过性，且为可逆性，如踝部水肿、下肢网状青斑等。

五、神经保护药

（1）抗炎药。

（2）抗氧化药：VitE，VitC，褪黑素。

（3）脑保护药。

（4）抑制Aβ形成药物。

（5）雌激素。

（6）钙拮抗剂。

（7）NMDA受体拮抗剂。

（8）5－HT受体拮抗剂等。

阿尔茨海默氏病（alazheimer's disease AD）症状：智能减退，认知功能降低、记忆障碍，痴呆超过6个月以上。常伴有自私、狭隘、冷酷；易发怒，攻击性增强等。

治疗药物可分为三类：

1．拟胆碱药

（1）胆碱酯酶抑制剂（敌百虫，他克林，石衫碱甲，加兰他明，多奈哌齐）。

（2）M胆碱受体激动剂。

2．NMDA受体拮抗剂、美金刚等

3．神经保护药

抗炎药、抗氧化药，脑保护药，抑制Aβ形成药物，雌激素，神经生长因子，钙拮抗剂，5－HT受体拮抗剂等。

但现有的治疗方法都不能治愈和预防AD的发生，只是对症治疗或延缓病程。

丙戊茶碱（propentofylline）

能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶（磷酸二酯酶），对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。痴呆症状改善作用。

用于大脑梗塞中度至重度早老性痴呆和血管性痴呆。

常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。

脑代谢激活剂

代表药物有吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇等。

吡拉西坦（piracetam）

是GABA的衍生物。

直接作用于大脑皮层，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善认知能力，但对重度患者无效。

对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒、脑外伤等原因所致的记忆、思维障碍、中风、偏瘫等均有一定的疗效。

吡硫醇（pyritinol）

促进大脑摄取葡萄糖和脑糖代谢，增加脑血流量，改善脑电活动，改善脑的功能。

正常人服用本品后，注意力集中，明显提高记忆力。

临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍，如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。

脑活素

脑蛋白经水解提取的游离氨基酸及低分子肽的混合注射液。

约50％～80％的游离氨基酸可通过血脑屏障进入神经细胞，具有抗缺氧的保护功能，能激活腺苷酸环化酶，催化激素系统，促进脑细胞蛋白质合成，改善葡萄糖利用，改善记忆。

用于老年性及血管性痴呆、脑损伤后遗症、神经衰弱和婴儿轻度智力迟钝，中风，颅脑手术，脑膜炎及严重脑感染和休克症状等。其疗效有待进一步总结。

六、拟胆碱药

1．胆碱酯酶抑制剂

他克林、敌百虫等是第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂。他克林的肝脏毒性大，现已基本不用。

石衫碱甲、美曲膦酯（敌百虫，本类唯一的前药）可以显著提高脑内ACh含量，可用于AD的治疗，但副作用相对较大。

利斯的明（rivastigmine）

第二代治疗老年性痴呆症的药物。对中枢神经系统有高度的选择性，外周神经系统副作用小。

选择性增强脑皮质和海马等部位的乙酰胆碱，促进胆碱能神经的活动，减慢淀粉样蛋白β－淀粉样前体蛋白片段的形成。明显改善AD患者的认知、记忆、语言功能、个人日常生活自理能力和情感人格，减轻痴呆严重程度。

最常见的胃肠道症状有恶心、呕吐、腹泻及眩晕、头痛等，一般继续服药可消失。

多奈哌齐（donepezil）

第二代治疗老年性痴呆症的药物，已在国内上市。

对脑乙酰胆碱酯酶的选择性更高。减轻Aβ沉积。

改善患者的精神症状、生活和社交能力，以及自知力、生活自理能力。

耐受性良好，很少因恶心、呕吐等胃肠道反应而停药，因此，它是目前治疗AD病的首选药物。

2．M胆碱受体激动剂

占诺美林（xanomeline）

选择性激动M₁受体，脂溶性高，易进入血脑屏障，改善AD症状，提高认知能力的作用，且有安全性、耐受性好等优点。但心血管和胃肠不良反应较大。

米拉美林

主要激动中枢的M₁受体、M₂受体剂，能提高认知能力，对外周胆碱受体作用弱。

七、NMDA受体拮抗剂——美金刚

NMDA受体（N－甲基－D－天门冬氨酸）在人类学习和记忆过程中发挥着重要的生理作用。谷氨酸和甘氨酸可以促使NMDA受体离子通道的开启，使得钙离子进入细胞内。NMDA受体的过度活化引起钙内流过多，诱使神经细胞死亡，这一现象被称为“兴奋毒性”，这与神经细胞的退行性病变有关。

美金刚（memantine）

美金刚是一种非竞争性NMDA受体部分拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚会减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，美金刚可以增加记忆过程所需谷氨酸的传递。阻断NMDA受体过度激动引起的细胞毒性，对其生理性活化（记忆）没有太大影响。

主要用于中度的AD改善认知功能和日常生活功能明显，不良反应较少。

八、其他

（1）赖氨酸：促进脑蛋白合成。

（2）都可喜：增加大脑氧供应。

（3）雌激素：缓解阿尔茨海默氏症，植物雌激素如异黄酮类化合物比较安全。

（4）抗炎药：选择性COX2抑制剂。

（5）抗氧化药：VitE，VitC，艾地苯醌（idebenone），褪黑素，胡萝卜素，硒。

（6）抑制Aβ形成药物：降低胆固醇药物，如他汀类，铝螯合剂，铜螯合剂，疫苗。

（7）钙拮抗剂：尼莫地平，选择性扩张脑血管。

大纲要求

1．掌握抗帕金森病药物的分类和代表性药物。

2．熟悉常用药物的作用机制、临床应用和不良反应。

3．了解治疗阿尔茨海默氏病的种类和代表性药物。